La protéine Kinase R (PKR) serait l’enzyme causant la perte de mémoire chez les malades atteints d’Alzheimer. Présente en masse dans le liquide céphalo-rachidien, elle peut également entraîner la mort des neurones.

C’est l’équipe du Professeur Jacques Hugon (Université Paris-Descartes), dont l’étude a été publiée dans la rue Biological Psychiatry, qui a souligné la présence à des taux anormaux de cette « enzyme tueuse ». Le Professeur rend d’ailleurs visite cette semaine aux équipes de  l’Institut Baulieu.

Après prélèvement du liquide céphalo-rachidien par ponction lombaire sur des patients, l’équipe de chercheurs français y a identifié une importante quantité de PKR, même à un stade précoce de la maladie.

D’après le Pr. Hugon, « la PKR peut elle-même entrainer la mort de neurones, mais elle stimule aussi directement et indirectement, via une inflammation, la production d’autres protéines (Tau et bêta-amyloïdes) dont les dépôts dans le cerveau détruisent aussi les neurones dans la maladie d’Alzheimer ».

Les apports de cette découverte sont doubles. Mesurer la PKR pourrait permettre de diagnostiquer plus tôt la maladie, et ce par un processus simple, la ponction lombaire. En outre, cette enzyme identifiée, les traitements pourront donc mieux cibler les causes de la dégradation des neurones chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.  « La PKR est impliquée dans plusieurs processus dégénératifs observés dans le cerveau des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer », explique le Pr. Hugon.

Le but des prochaines recherches sera donc de freiner l’activité de cette enzyme, afin d’enrayer l’apparition des troubles de la mémoire chez les patients.

Une étude publiée début mars 2012 dans The New England Journal of Medicine tend à démontrer que continuer le Donopézil à un stade avancé de la maladie permettrait de freiner la perte de mémoire.

Le Donépézil est couramment utilisé au début de la maladie d’Alzheimer, afin de freiner les premiers symptômes de la démence. Mais une étude portant sur 295 malades d’Alzheimer en Angleterre et en Ecosse semble montrer que ce médicament aurait également un impact positif à un stade plus avancé. Tous les patients observés ont reçu ce traitement au début de leur maladie. Lorsque la maladie a évolué, certains ont poursuivi le traitement, quand d’autres non. Une série de tests cognitifs et fonctionnels a mis en exergue le fait que les patients traités au Donépézil avaient conservé de meilleures capacités.

D’après le Professeur Robert Howard, du King’s College London Institute of Psychiatry, principal auteur de cette étude, « la mémoire et l’aptitude à communiquer des patients qui ont continué de prendre le donépézil étaient bien meilleures que pour ceux qui avaient déjà arrêté les traitements. Ces améliorations se sont maintenues toute l’année ».

Mais la conclusion de cette étude ne convainc pas tous les scientifiques. En effet, selon Lilianne Manning, professeur de neuropsychologie à l’Université de Strasbourg, les résultats n’en sont pas significatifs ; les effets positifs du Donépézil à un stade avancé de la maladie seraient infimes, et ne justifieraient pas nécessairement que le patient supporte les effets secondaires lourds de ces médicaments.

Le Professeur Robert Howard, quant à lui se félicite de ses résultats : « Pour la première fois, nous avons des preuves solides et convaincantes que le traitement avec ces médicaments peut continuer à aider les patients à des stades plus sévères. ».

D’après une étude publiée dans la revue américaine Science en date du 10 février, un anticancéreux pourrait permettre aux personnes atteintes d’Alzheimer non pas de freiner le développement de la maladie, mais de guérir véritablement.

Une équipe de chercheurs américains a en effet découvert que le bexarotène, un médicament contre le cancer, avait permis à une souris atteinte de l’équivalent d’Alzheimer, de retrouver ses fonctions cérébrales.

Le Dr Wesson, professeur adjoint de neurosciences à la faculté de médecine de Case Western (Ohio), et co-auteur de cette étude « espère obtenir les premiers résultats d’un essai clinique préliminaire d’ici l’année prochaine ».

Le bexarotène a agi sur deux points. D’une part, il a fait diminuer jusqu’à 75% les plaques de beta-amyloïdes dont l’accumulation est l’une des caractéristiques d’Alzheimer, et d’autre part, les symptômes de la maladie ont peu à peu disparu en en temps record : 72h. Avec les traitements antérieurement testés, il fallait plusieurs mois pour que les plaques de bêta-amyloïde disparaissent.

Il s’agit, selon Paige Cramer, de la faculté de médecine Case Western, qui a participé à cette recherche, d’une avancée « sans précédent ».

Si cette recherche n’en est qu’à ses débuts, elle est porteuse de beaucoup d’espoir pour les patients. Le Dr Gary Landreth, professeur de neurosciences à la faculté de médecine de Case Western et également auteur de cette étude explique : « notre prochain objectif est de s’assurer qu’il [le médicament] agit de la même manière chez les humains ».

En 2011, les Etats-Unis ont dépensé environ 450 millions de dollars pour la recherche sur Alzheimer et autres maladies. Sur les deux prochaines années, le Gouvernement souhaite augmenter les fonds accordés à la recherche de 130 millions de dollars. Cette annonce d’une augmentaiton d’un quart des fonds fédéraux traduit l’engagement de l’administration Obama à lutter contre Alzheimer.

50 millions seront immédiatement disponibles pour la recherche et les 80 millions restants seront demandés au Congrès dans le cadre du budget 2013. L’augmentation du budget comprend notamment 26 millions de dollars affectés au personnel médical fournissant les soins, leur formation, et l’information du public sur la maladie d’Alzheimer. Ces nouveaux fonds devraient également permettre d’établir des statistiques de qualité afin d’évaluer l’impact du handicap cognitif et de la démence sur les Etats-Unis.

« Ces nouveaux financements vont accélérer les efforts des Instituts nationaux de la Santé pour développer de nouvelles approches pour aider les personnes atteintes d’Alzheimer et celles susceptibles d’en souffrir », a déclaré le directeur des Instituts nationaux de la Santé (NIH).

Cet effort financier est l’une des conséquences de la signature du Projet national sur Alzheimer, signé par Barack Obama en janvier 2011. Ce Projet National prévoit un plan de coordination d’actions contre la maladie, ainsi que la mise en place d’un conseil de recherche, de soins et de services qui réunit certains des plus grands experts Américains sur la maladie d’Alzheimer.

Alzheimer affecte plus de 5 millions d’Américains, dont environ la moitié ont plus de 85 ans. Etant donné le vieillissement de la population, la maladie prendra encore de l’ampleur dans les prochaines décennies.  Aux Etats-Unis comme dans le monde entier, les chercheurs sont donc mobilisés pour trouver le moyen de vaincre la maladie. Les équipes du Professeur Baulieu consacrent leurs efforts sur l’interaction entre TAU et FKBP52 qui pourrait constituer un remède à la maladie d’Alzheimer dans les prochaines années. Pour mieux comprendre la recherche : http://www.institut-baulieu.org/travail_de_l_institut/.

Le cortex entorhinal, porte d’accès à l’hippocampe, est une des régions du cerveau qui joue un rôle clé dans la construction et la consolidation de la mémoire. Cette région est aussi parmi les premiers secteurs touchés par la maladie d’Alzheimer.

Une équipe de chercheurs américains de la David Geffen School of Medicine (Université de Californie, Los Angeles, Etats-Unis) a mené une recherche sur cette zone, recherche publiée par le New England Journal of Medicine et relayée par le site Medscapeen février 2012. Ils démontrent que la stimulation électrique du cortex entorhinal par électrodes permet d’améliorer la mémoire spatiale, lorsque la stimulation a lieu au moment du processus d’appréhension.

L’expérience a été menée sur sept volontaires épileptiques porteurs d’électrodes implantées dans leur cerveau. Mis en situation de jeu vidéo, les volontaires jouaient le rôle de chauffeurs de taxis dans une ville virtuelle. Durant les trajets, des décharges électriques ponctuelles leur ont été envoyées pour stimuler le cortx entorhinal.

Le Dr Itzhak Fried rapporte ainsi les résultats de son expérience : « Quand nous stimulions –électriquement – les fibres nerveuses du cortex entorhinal au moment où les sujets apprenaient à reconnaître les différentes routes et lieux, ils parvenaient à se repérer plus facilement dans la ville et se déplaçaient plus rapidement. Ils ont même appris à prendre des raccourcis, montrant une amélioration de la mémoire spatiale ».

Ce résultat est encourageant et pourrait permettre des avancées quant aux maladies dégradant la mémoire, telles que la maladie d’Alzheimer.

La découverte de chercheurs américains sur la maladie d’Alzheimer marque le mercredi 1er février d’une pierre blanche et encourage la recherche du Professeur Baulieu sur une arme anti-TAU, la protéine FKBP52.

Rappelons que deux approches de la maladie d’Alzheimer coexistent à l‘heure actuelle. D’une part, la responsabilité de la maladie est imputée jusqu’à présent par le plus grand nombre de chercheurs aux plaques amyloïdes.

D’autre part, le dysfonctionnement de la protéine TAU est analysée comme cause principale par d’autres scientifiques, parmi lesquels le Dr. Gödert à Cambridge (GB), le Dr. Goetz à Sidney, les Drs. Lee et Trojanowsky aux USA, les Drs. Mandelkow en Allemagne, et le Pr. Baulieu ainsi que les équipes d’Harvard et de Columbia qui publient ce mercredi leurs avancées.

Après deux ans de recherche sur le cerveau des souris, deux études  américaines ont donc dévoilé mercredi dans les revues PloS One et Neuron que la maladie d’Alzheimer se propagerait comme une infection. Les équipes de Columbia et Harvard se sont concentrées sur le mouvement de la protéine TAU pathologique. Elles ont prouvé qu’au fur et à mesure que les souris vieillissent, la protéine Tau se propage du cortex entorhinal jusqu’à l’hippocampe puis au néocortex.

Le Pr. Baulieu se montre très intéressé par ces publications : « Je retiens d’emblée que les chercheurs de Columbia et d’Harvard centrent leurs découvertes sur le mouvement de la protéine TAU. De ce point de vue nous sommes ds la même catégorie de scientifiques, qui considèrent le fonctionnement de TAU pathologique comme stratégique pour provoquer de graves dysfonctionnements au cours des démences séniles, Alzheimer inclus. ».

Le Professeur rappelle par ailleurs que le Pr. Michel Goedert, du laboratoire MRC de Cambridge (GB) a évoqué des analogies de concept entre la maladie d’alzheimer et les maladies à prions.

Cette découverte sur le mouvement de TAU pathologique laisse penser que si le processus de propagation pouvait être bloqué assez tôt, le développement de la maladie pourrait être stoppé.

Les chercheurs évoquent la possibilité de faire de la protéine TAU pathologique en mouvement, y compris à l’extérieur des neurones, une cible relativement accessible d’une attaque thérapeutique, anticorps ou autres.

Ces dernières semaines, la recherche sur Alzheimer est donc au centre de l’attention de tous les grands médias. Les scientifiques se mobilisent pour comprendre les TAUopathies et les avancées du laboratoire du Pr. Baulieu vont de pair avec celles des Américains.

Des avancées dont se félicite le Professeur : «  Avec mes collègues, nous avons aussi la protéine TAU pathologique comme cible. Si notre protéine FKB 52 est efficace pour contrôler le fonctionnement délétère de TAU, le positionnement de TAU entre les neurones est particulièrement favorable.En ce sens, les progrès faits par les Américains et mon laboratoire se conjuguent.»

Lire l’article du NY Times consacré à cette découverte.

L’analyse d’une protéine, dénommée FKBP52, qui fait défaut dans le cerveau des malades d’Alzheimer, laisse envisager la création d’un médicament contre cette maladie neurodégénérative jusqu’ici incurable, selon une équipe de l’Inserm dirigée par le professeur Etienne-Emile Baulieu.

Le découvreur de la pilule abortive RU486, aujourd’hui âgé de 85 ans, espère pouvoir moduler l’activité de cette protéine pour guérir la maladie, qui entraîne la perte progressive des fonctions mentales, notamment de la mémoire, et touche entre 10 % et 30 % des personnes de plus de 85 ans.

Le Monde.fr : Qu’avez-vous découvert ?

Etienne-Emile Baulieu : Nous avons découvert ce que je considère comme une arme. C’est une protéine, appelée FKBP52, qui pourra nous servir àcontrôler le fonctionnement pernicieux d’une autre protéine, dite TAU, dont les pathologies sont décisives dans les processus qui causent la démence sénile et sa forme la plus courante : la maladie d’Alzheimer.

Il y a deux ans, nous avions publié, avec ma collègue Béatrice Chambraud, des résultats d’études réalisées in vitro, sur des cellules cérébrales isolées dans un tube à essai. Aujourd’hui, avec Julien Giustiniania, nous avons obtenu des résultats chez l’homme en accord avec les précédents : nous montrons que chez des personnes décédées de la maladie d’Alzheimer ou d’autres maladies neurodégénératives liées à la protéine TAU, il y a un effondrement de 75 % de la protéine FKBP52.

Nous avions cloné FKBP52 il y a vingt ans déjà, dans le cadre d’autres recherches. En l’observant plus à fond, on voit désormais qu’elle agit, selon les circonstances, comme un modulateur, un contrôleur du fonctionnement de TAU. C’est donc celle-ci qu’il nous faut « booster » à nouveau, dans le cerveau des malades, pour traiter la maladie.

Quelle est la prochaine étape ?

Nous sommes à la recherche de molécules qui nous permettront de stimulerla relation entre les protéines TAU et FKBP52. Cette dernière peut en effetêtre  »droguée », c’est-à-dire que nous pouvons agir avec de petites molécules capables de se fixer sur des sites d’interaction présents sur FKBP52. Nous testons, nous « tripotons » une multiplicité de molécules, pour voir si l’une d’elles peut renforcer l’activité favorable de FKBP52.

Pour cela, nous travaillons avec des physiciens (l’équipe du docteur Lippens, au CNRS de Lille), qui observent les interactions entre les deux protéines, et qui mesurent, par résonance magnétique nucléaire, les modifications que nous tentons de causer.

Nous travaillons également sur des organismes vivants : des souris transgéniques et, depuis peu, des poissons-zèbres avec le docteur Marcel Tauk. Ceux-ci ont l’avantage de se développer très vite : ils passent en trois jours seulement du stade de l’œuf à l’âge quasi-adulte. Nous entravons le développement de leur système nerveux, en empêchant le FKBP52 de seformer. Ainsi, nous tentons de faire un tri parmi les molécules qui pourraient nous permettre d’agir comme nous le souhaitons sur FKBP52.

Lire la suite de l’article sur le site du Monde 

Des chercheurs français confirment l’intérêt d’une protéine pour le développement d’outils de diagnostic et de traitement préventif.

Les derniers résultats de recherche sur la démence, présentés mardi à l’Académie des sciences par l’Institut Baulieu, ont une nouvelle fois surpris les neurologues. Il y a deux ans, pratiquement jour pour jour, le Pr Étienne-Émile Baulieu et son équipe Inserm suscitaient l’incrédulité des spécialistes de la maladie d’Alzheimer en annonçant avoir identifié une protéine (FKBP52) impliquée dans les démences séniles. À l’époque, la plupart des chercheurs étaient encore focalisés sur les dépôts de plaques amyloïdes dans le cerveau, une lésion que l’on observe assez tôt dans l’évolution de la maladie d’Alzheimer.

Mais la piste ouverte par le Pr Baulieu vise un autre mécanisme qui est au cœur de la maladie. «C’est une approche originale, commente le Pr Françoise Forette, directrice de la Fondation nationale de gérontologie, car si la recherche sur les dépôts amyloïdes reste importante, il est possible que dans la maladie d’Alzheimer, il faille associer les thérapeutiques». Raison de plus pour multiplier les pistes de recherche. La publication prochaine dans leJournal of Alzheimer’s Diseasedes résultats obtenus par l’équipe de Baulieu, à partir de coupes de cerveaux de patients décédés avec une démence, sont éloquents. Ils confirment bien la diminution considérable de la fameuse protéine FKBP52 dans les cerveaux déments. Or, cette substance est censée jouer un rôle protecteur lorsqu’elle est présente dans le cerveau en empêchant notamment l’altération d’une autre protéine, centrale dans la pathologie des démences, la protéine tau.

Lire l’article dans Le Figaro

 » Dans ma vie de médecin qui fait de la science, je ressens une nouvelle fois l’excitation d’espérer par mon travail soulager une des plaies de la vie de mes contemporains. La première fois, il s’agissait des grossesses non désirées, et mon outil était issu de mon travail sur les hormones.

Cette fois il s’agit d’une sorte d’épidémie qui gâche le bonheur de l’allongement de la durée de la vie : les démences séniles de type Alzheimer. Mon outil est issu de mon travail sur les « neurostéroïdes » et sur les microtubules, de minuscules canaux dans les neurones cérébraux. Et nous publions, mon équipe et moi-même, un travail qui marque, je le crois, un tournant dans le combat contre ces maladies.

Notre stratégie scientifique est unique : nous faisons partie des minoritaires (quelques labos dans le monde) qui ciblent « l’autre » anomalie du cerveau de ces malades : la protéine TAU et ses « buissons », et pas la protéine Amyloïde Aβ et ses « plaques ». Le Dr Alzheimer avait dès 1912 décrit les deux anomalies, mais TAU n’est véritablement étudié que depuis les années 80.

Notre tactique est empirique : notre arme s’appelle FKBP52, c’est une protéine découverte et clonée dans mon laboratoire il y a 20 ans, abondante dans le cerveau. Nous étudiions, avec toute mon équipe et en particulier Béatrice Chambraud, ses propriétés et ses possibles fonctions, quand nous avons découvert et publié** son interaction avec TAU, interaction d’autant plus forte que TAU est malade car elle est alors « hyperphosphorylée », caractéristique d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.

Nos espoirs sont de plus en plus fondés : nous publions* que chez l’homme, dans le cerveau, FKBP52, est un marqueur biologique de la maladie, une clé nouvelle pour agir.

Notre travail relaté dans le Journal of Alzheimer’s Disease, indique que les personnes décédées de ces maladies, dites Tauopathies, ont un niveau de FKBP52 effondré par rapport aux personnes du même âge mortes d’autre maladie.

Notre perspective est de pouvoir demain, grâce à cette arme inédite que constitue FKBP52, prévoir le risque de la maladie, prévenir les dégâts de perte de repères et de dépendance qu’elle engendre, et stopper l’évolution de la maladie chez les personnes déjà atteintes.

Pour prévoir le risque de maladie, il faut mettre au point un test afin de doser FKBP52 chez les personnes qui n’ont pas encore de symptôme, et évaluer si elles sont menacées de développer ces maladies du fait d’une anomalie de FKBP52. Puis, le cas échéant, moduler leur propre FKBP52 pour se protéger. Pour les malades, réguler FKBP52 éviterait aggravation et pertes de leurs capacités cognitives élémentaires.

Il s’agit d’une vraie piste de recherches, d’une sorte de « pari scientifique » dont les travaux d’exploration donnent des résultats qui m’impressionnent par leur rapidité et leur force.
Mais pour les mener à terme il ya encore plusieurs étapes qui sont chacune des suspenses, des interrogations : les doses thérapeutiques seront-elles linéaires, est ce purement quantitatif, y aura-t-il des différences selon l’âge, le sexe et les conditions de vie, y aura-t-il des effets secondaires… ? La réponse à ces questions c’est du travail scientifique, des expériences à imaginer et à conduire, des équipes de chercheurs à mobiliser, dans mon laboratoire et à l’étranger.

Nos expériences supposent des modèles animaux (nous travaillons sur les souris et les poissons-zèbres), des études de résonance magnétique nucléaire, des mesures de FKBP52 à vaste échelle, pour établir des normes, et enfin chercher les régulateurs adaptés de FKBP52.

Pour ce programme l’argent public est très rare, celui des laboratoires pharmaceutiques ne va que vers des molécules qu’ils peuvent créer pour protéger leurs droits de propriété et leurs revenus alors que ni notre FKBP52 naturel et endogène ni ses modulateurs ne les ont intéressés. Ne restent que
les ressources de la philanthropie, les dons des particuliers et des entreprises. Je rends hommage à ceux qui m’ont aidé et ont permis ce travail. J’appelle les futurs donateurs à aider ces recherches qui peuvent s’avérer cruciales pour le jour où eux même prendront de l’âge. Soyez égoïstes en étant généreux (lien vers l’appel aux dons sur le site de l’Institut Baulieu) ! »

Retrouvez l’article sur le site du Huffington Post.

Le site de l’institut Baulieu
L’annonce officielle de ce travail aura lieu mardi 24 janvier à 11h à l’Académie des Sciences.

*Journal of Alzheimer’s Disease 30 (2012) 1-13
Decrease of the Immunophilin FKBP52 Accumulation in Human Brains of Alzheimer’s Disease and FTDP-17
Julien Giustiniani, Marlene Sineus, Elodie Sardin, Omar Dounane, Maï Panchal, Véronique Sazdovitch, Charles Duyckaerts, Béatrice Chambraud, and Etienne-Emile Baulieu.

** Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 107 (2010) 2658 – 63
A Role for FKBP52 in Tau Protein Function
Béatrice Chambraud, Elodie Sardin, Julien Giustiniani, Omar Dounane, Michael Schumacher, Michel Goedert and Etienne-Emile Baulieu.

L’analyse d’une protéine, dénommée FKBP52, qui fait défaut dans le cerveau des malades d’Alzheimer, laisse envisager la création d’un médicament contre cette maladie neurodégénérative jusqu’ici incurable, selon une équipe de l’Inserm dirigée par le professeur Etienne-Emile Baulieu.

Le découvreur de la pilule abortive RU486, aujourd’hui âgé de 85 ans, espère pouvoir moduler l’activité de cette protéine pour guérir la maladie, qui entraîne la perte progressive des fonctions mentales, notamment de la mémoire, et touche entre 10 % et 30 % des personnes de plus de 85 ans.

Le Monde.fr : Qu’avez-vous découvert ?

Etienne-Emile Baulieu : Nous avons découvert ce que je considère comme une arme. C’est une protéine, appelée FKBP52, qui pourra nous servir àcontrôler le fonctionnement pernicieux d’une autre protéine, dite TAU, dont les pathologies sont décisives dans les processus qui causent la démence sénile et sa forme la plus courante : la maladie d’Alzheimer.

Il y a deux ans, nous avions publié, avec ma collègue Béatrice Chambraud, des résultats d’études réalisées in vitro, sur des cellules cérébrales isolées dans un tube à essai. Aujourd’hui, avec Julien Giustiniania, nous avons obtenu des résultats chez l’homme en accord avec les précédents : nous montrons que chez des personnes décédées de la maladie d’Alzheimer ou d’autres maladies neurodégénératives liées à la protéine TAU, il y a un effondrement de 75 % de la protéine FKBP52.

Nous avions cloné FKBP52 il y a vingt ans déjà, dans le cadre d’autres recherches. En l’observant plus à fond, on voit désormais qu’elle agit, selon les circonstances, comme un modulateur, un contrôleur du fonctionnement de TAU. C’est donc celle-ci qu’il nous faut « booster » à nouveau, dans le cerveau des malades, pour traiter la maladie.

Quelle est la prochaine étape ?

Nous sommes à la recherche de molécules qui nous permettront de stimulerla relation entre les protéines TAU et FKBP52. Cette dernière peut en effetêtre  »droguée », c’est-à-dire que nous pouvons agir avec de petites molécules capables de se fixer sur des sites d’interaction présents sur FKBP52. Nous testons, nous « tripotons » une multiplicité de molécules, pour voir si l’une d’elles peut renforcer l’activité favorable de FKBP52.

Pour cela, nous travaillons avec des physiciens (l’équipe du docteur Lippens, au CNRS de Lille), qui observent les interactions entre les deux protéines, et qui mesurent, par résonance magnétique nucléaire, les modifications que nous tentons de causer.

Nous travaillons également sur des organismes vivants : des souris transgéniques et, depuis peu, des poissons-zèbres avec le docteur Marcel Tauk. Ceux-ci ont l’avantage de se développer très vite : ils passent en trois jours seulement du stade de l’œuf à l’âge quasi-adulte. Nous entravons le développement de leur système nerveux, en empêchant le FKBP52 de seformer. Ainsi, nous tentons de faire un tri parmi les molécules qui pourraient nous permettre d’agir comme nous le souhaitons sur FKBP52.

Lire la suite de l’article sur le site du Monde